Οι ενήλικες με διαβήτη τύπου 2 υπό θεραπεία με ινσουλίνη glargine στους οποίους προστέθηκε τιρζεπατίδη είχαν μεγαλύτερες μειώσεις στην γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη και στο σωματικό βάρος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, σύμφωνα με δεδομένα από το δοκιμαστικό πρόγραμμα SURPASS.
Τι είναι η τιρζεπατίδη
Η τιρζεπατίδη είναι ένα αντιδιαβητικό φάρμακο, σε πειραματικό ακόμη στάδιο, που προορίζεται να βοηθήσει στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, της παχυσαρκίας και της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος. Είναι ένα ανάλογο του γαστρικού ανασταλτικού πολυπεπτιδίου (GIP), μιας ανθρώπινης ορμόνης που διεγείρει την απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας. Η τιρζεπατίδη είναι ένα γραμμικό πολυπεπτίδιο 39 αμινοξέων το οποίο έχει τροποποιηθεί χημικά με λιπίδωση για να βελτιώσει την πρόσληψή του στα κύτταρα και τη σταθερότητά του στο μεταβολισμό. Το φάρμακο χορηγείται ως εβδομαδιαία υποδόρια ένεση. Ολοκλήρωσε τις μελέτες φάσης 3 παγκοσμίως το 2021.
Με ποιό μηχανισμό δρα;
Η τιρζεπατίδη έχει μεγαλύτερη συγγένεια με τους υποδοχείς GIP από ό,τι με τους υποδοχείς GLP-1 και αυτή η διττή αγωνιστική συμπεριφορά έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί μεγαλύτερες μειώσεις της γλυκόζης σε σύγκριση με έναν εκλεκτικό αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1. Οι μελέτες σηματοδότησης έχουν δείξει ότι αυτό οφείλεται στην τιρζεπατίδη που μιμείται τις δράσεις της φυσικής GIP στον υποδοχέα GIP. Ωστόσο, στον υποδοχέα GLP-1 η τιρζεπατίδη δείχνει προτίμηση προς τη δημιουργία cAMP (έναν αγγελιοφόρο που σχετίζεται με τη ρύθμιση του μεταβολισμού του γλυκογόνου, του σακχάρου και των λιπιδίων), αντί για τη στρατολόγηση β-αρρεστίνης. Αυτός ο συνδυασμός προτίμησης προς τον υποδοχέα GIP και τις διακριτές ιδιότητες σηματοδότησης στο GLP-1 υποδηλώνουν ότι αυτός ο προκατειλημμένος αγωνιστής αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης. Η τιρζεπατίδη έχει επίσης αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης, μιας αδιποκίνης που εμπλέκεται στη ρύθμιση τόσο του μεταβολισμού της γλυκόζης όσο και του μεταβολισμού των λιπιδίων, με μέγιστη αύξηση 26% (δοσολογία 10 mg) από την αρχική τιμή μετά από 26 εβδομάδες.
Η μελέτη SURPASS-5
Στους συμμετέχοντες στην τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη SURPASS-5 που δημοσιεύτηκε στο JAMA, χορηγήθηκαν 5 mg, 10 mg ή 15 mg τιρζεπατίδης (Eli Lilly), μαζί με ινσουλίνη glargine μία φορά την ημέρα. Σημειώθηκε μεγαλύτερη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) και του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, περισσότερο από το 85% των συμμετεχόντων και στις τρεις ομάδες τιρζεπατίδης είχαν HbA1c κάτω από 7% στις 40 εβδομάδες.
Η SURPASS-5 ήταν η πρώτη μελέτη που αξιολόγησε τον συνδυασμό ενός αγωνιστή του υποδοχέα GIP/GLP-1 και μιας βασικής ινσουλίνης. Σε ασθενείς που χρειάστηκε να βελτιστοποιήσουν το βασικό τους σχήμα ινσουλίνης, η μελέτη έδειξε ότι η προσθήκη tirzepatide σε τιτλοποιημένη βασική ινσουλίνη glargine μπορεί να προσφέρει σημαντικές βελτιώσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο, μαζί με σημαντική απώλεια βάρους και χαμηλότερες δόσεις ινσουλίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Στην SURPASS-5, 475 ενήλικες με διαβήτη τύπου 2, αρχική τιμή HbA1c μεταξύ 7% και 10,5% και ΔΜΣ τουλάχιστον 23 kg/m2 που λάμβαναν σταθερές άπαξ ημερήσιες δόσεις ινσουλίνης glargine με ή χωρίς μετφορμίνη εγγράφηκαν σε μια μελέτη 40 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (μέση ηλικία, 61 έτη, μέσος όρος ΔΜΣ, 33,4 kg/m2, μέση HbA1c, 8,31%, μέση διάρκεια διαβήτη, 13,3 έτη). Η εγγραφή πραγματοποιήθηκε από τις 30 Αυγούστου 2019 έως τις 20 Μαρτίου 2020, με παρακολούθηση έως τις 13 Ιανουαρίου 2021.
Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία σε 5 mg, 10 mg ή 15 mg τιρζεπατίδης ή εικονικό φάρμακο. Η μελέτη ξεκίνησε με μια περίοδο σταθεροποίησης ινσουλίνης 4 εβδομάδων ακολουθούμενη από τιτλοποίηση ινσουλίνης για 36 εβδομάδες. Όλοι οι συμμετέχοντες ακολούθησαν έναν αλγόριθμο τιτλοποίησης της θεραπείας προς το στόχο και μετρούσαν καθημερινά τη γλυκόζη αίματος νηστείας. Η μελέτη ολοκληρώθηκε με παρακολούθηση ασφάλειας 4 εβδομάδων. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μέση μεταβολή της HbA1c την εβδομάδα 40 για τις ομάδες τιρζεπατίδης των 10 mg και 15 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Τα προκαταρκτικά ευρήματα από τη μελέτη SURPASS-5 παρουσιάστηκαν στην ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Διαβήτη και της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη Μελέτη του Διαβήτη το 2021.
Οι περισσότεροι ασθενείς επιτυγχάνουν τον στόχο HbA1c με την τιρζεπατίδη
Στις 40 εβδομάδες, η ομάδα των 10 mg τιρζεπατίδης είχε 1,53% μεγαλύτερη μείωση της HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (95% CI, -1,8 έως -1,27, P < 0,001) και η ομάδα των 15 mg τιρζεπατίδης είχε 1,47% μεγαλύτερη μείωση της HbA1c από το εικονικό φάρμακο (95% CI, -1,75 έως -1,2, P < 0,001). Η ομάδα των 5 mg τιρζεπατίδης είχε επίσης μεγαλύτερη μείωση της HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση διαφορά, –1,24%· 95% CI, –1,48 έως –1,01· P < 0,001).
Το ποσοστό των συμμετεχόντων που πέτυχαν HbA1c μικρότερη από 7% στις 40 εβδομάδες ήταν τουλάχιστον 85% και στις τρεις ομάδες τιρζεπατίδης σε σύγκριση με 34% για το εικονικό φάρμακο (P < 0,001 για όλες). Οι μισοί από την ομάδα των 15 mg τιρζεπατίδης και το 42% στην ομάδα των 10 mg πέτυχαν HbA1c μικρότερη από 5,7% σε σύγκριση με 3% για το εικονικό φάρμακο (P < 0,001 και για τις δύο).
Στις 40 εβδομάδες, και οι τρεις ομάδες τιρζεπατίδης είχαν μειώσεις στο μέσο σωματικό βάρος, με μείωση 5,4 kg στην ομάδα των 5 mg, 7,5 kg στην ομάδα των 10 mg και 8,8 kg στην ομάδα των 15 mg, σε σύγκριση με αύξηση 1,6 kg σωματικού βάρους για εικονικό φάρμακο στις 40 εβδομάδες (P < 0,001 για όλους). Και οι τρεις ομάδες τιρζεπατίδης είχαν επίσης μεγαλύτερες μειώσεις στη μέση γλυκόζη ορού νηστείας στις 40 εβδομάδες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (P < 0,001 για όλες).
Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τις τιμές στόχου για HbA1c την εβδομάδα 40 ήταν σύμφωνο με τις υπόλοιπες μελέτες SURPASS. Ομοίως, τα αυτομετρούμενα προφίλ γλυκόζης έδειξαν σημαντική βελτίωση κατά τη διάρκεια της ημέρας, με ημερήσιες μέσες τιμές 2 ωρών μετά το γεύμα εντός του φυσιολογικού εύρους σε όλες τις δόσεις τιρζεπατίδης. Αυτά τα αποτελέσματα, μαζί με τις προηγουμένως δημοσιευμένες μελέτες SURPASS, καταδεικνύουν τη δυνατότητα της τιρζεπατίδης να βελτιώσει σημαντικά τον γλυκαιμικό έλεγχο, ανεξάρτητα από την υποκείμενη θεραπεία και τη διάρκεια του διαβήτη.
Μεταξύ 68,1% και 78,3% των συμμετεχόντων στις ομάδες θεραπείας με τιρζεπατίδη είχαν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη διάρκεια της μελέτης σε σύγκριση με 67,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γαστρεντερικές, όπως διάρροια, ναυτία, έμετος και μειωμένη όρεξη.
Βιβλιογραφία
Dahl D, Onishi Y, Norwood P, et al. Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(6):534–545.
hipkin SR. Tirzepatide for Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2022;327(6):529–530.
