Ένα από του στόματος GLP-1 αναλογο προκάλεσε σημαντικά μεγαλύτερη απώλεια βάρους από το εικονικό φάρμακο σε ενήλικες με παχυσαρκία ή αυξημένο βάρος συν μία συννοσηρότητα που σχετίζεται με το βάρος, σύμφωνα με δεδομένα από τη μελέτη ATTAIN-1.
Η ορφοργλιπρόνη (Eli Lilly) είναι ένα μη πεπτιδικό GLP-1 που χορηγείται από το στόμα μία φορά την ημέρα και βρίσκεται υπό διερεύνηση για τη θεραπεία της παχυσαρκίας και του διαβήτη τύπου 2. Το φάρμακο διαφέρει από άλλα από του στόματος GLP-1 στο ότι χρησιμοποιεί ένα μικρό μόριο που ευνοεί την ενεργοποίηση της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης αντί της βήτα-αρρεστίνης, η οποία ευνοείται στα περισσότερα άλλα GLP-1.
Η μελέτη ATTAIN-1, η οποία εξέτασε την αποτελεσματικότητα της ορφοργλιπρόνης σε ενήλικες με αυξημένο βάρος και παχυσαρκία, παρουσιάστηκε στην ετήσια συνάντηση της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη Μελέτη του Διαβήτη και δημοσιεύθηκε ταυτόχρονα στο The New England Journal of Medicine.
Αυτή είναι η πρώτη ολοκληρωμένη μελέτη φάσης 3 ενός από του στόματος, μικρού μορίου μη πεπτιδικού GLP-1 σε άτομα που πάσχουν από παχυσαρκία. Όλες οι δόσεις ορφοργλιπρόνης κατέδειξαν δοσοεξαρτώμενες μειώσεις σωματικού βάρους έως και 12,4% μετά από 72 εβδομάδες.
Αλλαγή του βάρους
Στην ATTAIN-1, εντάχθηκαν σε μελέτη 3.127 ενήλικες από εννέα χώρες με παχυσαρκία ή αυξημένο βάρος συν μία συννοσηρότητα που σχετίζεται με το βάρος και χωρίς διαβήτη (μέση ηλικία 45 έτη· 64,2% γυναίκες· 56,5% λευκοί· 28,6% Ασιάτες· 8,6% μαύροι). Όλοι οι συμμετέχοντες είχαν τουλάχιστον μία ανεπιτυχή διατροφική προσπάθεια για απώλεια σωματικού βάρους πριν από την εγγραφή. Οι ενήλικες τυχαιοποιήθηκαν, 3:3:3:4, σε 6 mg, 12 mg ή 36 mg ορφοργλιπρόνης άπαξ ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο για 72 εβδομάδες. Και οι τρεις ομάδες ορφοργλιπρόνης ξεκίνησαν με δόση 1 mg, κλιμακούμενη έως 3 mg στις 4 εβδομάδες και 6 mg στις 8 εβδομάδες. Η κλιμάκωση της δόσης συνεχίστηκε στις 12 εβδομάδες για τις ομάδες των 12 mg και 36 mg. Η αρχική δόση στο ATTAIN-1 ήταν χαμηλότερη από τις αρχικές δόσεις των 2 mg και 3 mg στις μελέτες φάσης 2. Μετά τη μελέτη των 72 εβδομάδων, πραγματοποιήθηκε παρακολούθηση της ασφάλειας διάρκειας 2 εβδομάδων. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία μεταβολή του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή έως τις 72 εβδομάδες.
Στην εκτίμηση του θεραπευτικού σχήματος, οι ενήλικες που έλαβαν 6 mg ορφοργλιπρόνης πέτυχαν απώλεια βάρους 7,5%, όσοι έλαβαν 12 mg ορφοργλιπρόνης είχαν μείωση βάρους 8,4% και οι ενήλικες που έλαβαν 36 mg ορφοργλιπρόνης έχασαν 11,2% του βάρους τους έναντι απώλειας βάρους 2,1% για το εικονικό φάρμακο στις 72 εβδομάδες (P < .001 για όλους). Η μεταβολή του βάρους σύμφωνα με την εκτίμηση αποτελεσματικότητας ήταν –7,8% με 6 mg ορφοργλιπρόνης, –9,3% με 12 mg ορφοργλιπρόνης και –12,4% με 36 mg ορφοργλιπρόνης σε σύγκριση με –0,9% με το εικονικό φάρμακο (P < .001 για όλους).
Στην εκτίμηση του θεραπευτικού σχήματος, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ενηλίκων που έλαβαν οποιαδήποτε δόση ορφοργλιπρόνης έχασε 5%, 10% και 15% ή περισσότερο σωματικό βάρος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των ενηλίκων που έχασαν τουλάχιστον το 15% του σωματικού τους βάρους ήταν 15,1% με 6 mg ορφοργλιπρόνης, 20,3% με 12 mg ορφοργλιπρόνης και 36% με 36 mg ορφοργλιπρόνης έναντι 5,9% με εικονικό φάρμακο (P < .001 για όλους).
Καρδιομεταβολικά αποτελέσματα
Από την έναρξη έως τις 72 εβδομάδες, η συστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε κατά 5,7 mm Hg με 6 mg ορφοργλιπρόνης, 5,1 mm Hg με τη δόση των 12 mg και 6,3 mm Hg με τη δόση των 36 mg έναντι μείωσης 1,4 mm Hg με εικονικό φάρμακο (P < .001 για όλους). Οι τρεις συγκεντρωτικές ομάδες ορφοργλιπρόνης είχαν επίσης σημαντικές βελτιώσεις στα τριγλυκερίδια, τη μη HDL χοληστερόλη, τη συνολική χοληστερόλη και τη LDL χοληστερόλη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Η ορφοργλιπρόνη μείωσε σημαντικά την HbA1c στις 40 εβδομάδες για ενήλικες με διαβήτη τύπου 2 στη μελέτη ACHIEVE-1. Η ATTAIN-1 απέκλεισε ενήλικες με διαβήτη τύπου 1 ή τύπου 2, αλλά το 36% των συμμετεχόντων είχαν προδιαβήτη κατά την έναρξη και παρατηρήθηκαν γλυκαιμικές αλλαγές σε αυτούς τους ενήλικες.
Παρατηρήθηκε μια πτώση της HbA1c, φέρνοντας τους ανθρώπους από τον προδιαβήτη στο φυσιολογικό γλυκαιμικό εύρος.
Δεδομένα ασφάλειας
Το ποσοστό των ενηλίκων που ανέφεραν ανεπιθύμητη ενέργεια που προέκυψε από τη θεραπεία ήταν 83,4% με ορφοργλιπρόνη 6 mg, 86,6% με τη δόση των 12 mg, 85,2% με τη δόση των 36 mg και 80,5% με εικονικό φάρμακο. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με την ορφοργλιπρόνη ήταν γαστρεντερικές και ως επί το πλείστον ήπιες ή μέτριες. Οι γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν κυρίως κατά την κλιμάκωση της δόσης. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 5,5% της ομάδας ορφοργλιπρόνης 6 mg, στο 5,4% της ομάδας των 12 mg, στο 3,8% της ομάδας των 36 mg και στο 4,9% όσων έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των συμμετεχόντων που διέκοψαν τη μελέτη λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας ήταν 5,3% με ορφοργλιπρόνη 6 mg, 7,9% με ορφοργλιπρόνη 12 mg, 10,3% με ορφοργλιπρόνη 36 mg και 2,7% με εικονικό φάρμακο.
Οι ενήλικες που έλαβαν ορφοργλιπρόνη είχαν αύξηση στη μέση καρδιακή συχνότητα που κυμαινόταν από 4,3 bpm έως 5,3 bpm, ενώ η συχνότητα αυξήθηκε κατά 0,8 bpm με το εικονικό φάρμακο.
Βελτίωση της πρόσβασης στην περίθαλψη
Η ορφοργλιπρόνη θα μπορούσε να επεκτείνει την πρόσβαση στη φαρμακευτική θεραπεία της παχυσαρκίας.
Εκεί που πιστεύω ότι θα δούμε διαφορά σε αυτό το φάρμακο είναι η δυνατότητα πρόσβασης στην περίθαλψη σε όλο τον κόσμο για όσους προηγουμένως δεν είχαν πρόσβαση στη συγκεκριμένη περίθαλψη. Φαίνεται ότι αυτό αλλάζει τον τρόπο που αντιμετωπίζουμε τα άτομα με παχυσαρκία, όχι λόγω της αλλαγής βάρους ή των καρδιομεταβολικών αλλαγών – γνωρίζαμε ότι αυτό θα συνέβαινε με την αλλαγή βάρους και τις καρδιομεταβολικές αλλαγές. Αυτό που δεν έχουμε είναι η πρόσβαση στην περίθαλψη για άτομα που την χρειάζονται απεγνωσμένα.
Βιβλιογραφία
Wharton S, et al. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. N Engl J Med. 2025;doi:10.1056/NEJMoa2511774.
