Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός: ένα συχνό αίτιο ανθεκτικής υπέρτασης

Περισσότερο από το 20% των ασθενών με ανθεκτική υπέρταση έχουν πρωτοπαθή αλδοστερονισμό, μια αιτία υπέρτασης και καρδιαγγειακών νοσημάτων που συχνά ξεφεύγει από τη διάγνωση.

Η θεραπεία της υπέρτασης, στις περισσότερες περιπτώσεις χρειάζεται συνδυασμό 2 και αρκετές φορές 3 αντιυπερτασικών φαρμάκων. Υπολογίζεται ότι το 30 – 45% των ενηλίκων έχουν υπέρταση και πολλοί απ΄αυτούς έχουν φαινομενικά ανθεκτική στη θεραπεία υπέρταση, μερικοί ως αποτέλεσμα πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού.

Ανθεκτική υπέρταση

Η ανθεκτική υπέρταση ορίζεται ως αυξημένη αρτηριακή πίεση πάνω από τον στόχο παρά τη χρήση συνδυασμού 3 ή περισσοτέρων κατηγοριών αντιυπερτασικών φαρμάκων, που συνήθως περιλαμβάνουν έναν ανταγωνιστή διαύλων ασβεστίου, έναν αναστολέα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης (αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης [ACE] ή αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης [ARB]) και διουρητικό. Στους ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση περιλαμβάνονται επίσης αυτοί που λαμβάνουν τέσσερις ή περισσότερες κατηγορίες αντιυπερτασικών, ανεξάρτητα από το επίπεδο αρτηριακής πίεσης.

Με αυτόν τον ορισμό, ο επιπολασμός της φαινομενικά ανθεκτικής υπέρτασης υπολογίζεται ότι είναι 19,7%. Παρά το γεγονός ότι αυτά τα άτομα λαμβάνουν συνεχή αντιυπερτασική φαρμακευτική αγωγή, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο βλάβης οργάνων-στόχων, νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Διάφορες μελέτες δείχνουν ότι οι παθολόγοι μπορεί να χάσουν μια σημαντική αιτία ανθεκτικής υπέρτασης που σχετίζεται με το ενδοκρινικό σύστημα. Περισσότεροι από το 20% των ασθενών με ανθεκτική υπέρταση έχουν πρωτοπαθή αλδοστερονισμό, μια μη αναγνωρισμένη αιτία υπέρτασης και καρδιαγγειακής νόσου που εμφανίζεται όταν τα επινεφρίδια παράγουν πάρα πολύ αλδοστερόνη.

Σε ποιούς και με ποιο τρόπο γίνεται η διερεύνηση αλδοστερονισμού;

Δεδομένου αυτού του σχετικά υψηλού επιπολασμού σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση, μια δήλωση του American Heart Association αναφέρει ότι όλοι οι ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση θα πρέπει να ελεγχθούν για πρωτοπαθή αλδοστερονισμό. Ο έλεγχος για πρωτοπαθή αλδοστερονισμό θα πρέπει λοιπόν να γίνεται σε έναν ευρύ πληθυσμό, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ανθεκτική υπέρταση και εκείνων με υπέρταση και υποκαλιαιμία που προκαλείται είτε αυτόματα είτε μετά από θεραπεία με διουρητικά, χρησιμοποιώντας την αναλογία αλδοστερόνης προς ρενίνη πλάσματος.

Αλλά τα περισσότερα άτομα με ανθεκτική υπέρταση ή υποκαλιαιμία δεν ελέγχονται ποτέ. Τα δεδομένα από μικρά, τοπικά συστήματα υγείας έχουν δείξει εξαιρετικά χαμηλά ποσοστά διερεύνησης για πρωτοπαθή αλδοστερονισμού (λιγότερο από 3%) σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση, παρόλο που η αναγνώριση και η σωστή διαχείριση της νόσου έχει συνδεθεί με ουσιαστική μείωση του κινδύνου ισχαιμικής καρδιακής νόσου, κολπικής μαρμαρυγής και νεφρική νόσος τελικού σταδίου.

Ακόμη χαμηλότερο ποσοστό διερεύνσης για αλδοστερονισμό βρέθηκε μεταξύ βετεράνων των ΗΠΑ με ανθεκτική υπέρταση: μόλις 1,6%. Πιθανώς πολλοί γιατροί που δεν κάνουν διερεύνηση για πρωτοπαθή αλδοστερονισμό μπορεί να μην το κάνουν επειδή δεν είναι εξοικειωμένοι με

  1. τα οφέλη της διάγνωσης σε αυτούς τους ασθενείς,
  2. πώς να εκτελούν τη διερεύνηση,
  3. πώς να ερμηνεύσουν τα αποτελέσματα και
  4. εάν οι ασθενείς θα πρέπει να παραπέμπονται για επιβεβαιωτικό έλεγχο και περαιτέρω αξιολόγηση από κάποιο ειδικό.

Ο πρωτοπαθής αλδοστερονισμός (επίσης γνωστός ως σύνδρομο Conn) ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά στη δεκαετία του 1950 από τον Jerome Conn, MD. Περιγράφηκε αρχικά σε έναν ασθενή με σοβαρή υπέρταση και υποκαλιαιμία και ένα αδένωμα που εκκρίνει αλδοστερόνη. Αυτή η πρώτη περίπτωση καθοδήγησε στη συνέχεια την ιατρική κοινότητα για την προσέγγιση της νόσου, η οποία είχε παραμείνει σε μεγάλο βαθμό αμετάβλητη από τη δεκαετία του 1960.

Ωστόσο, η έρευνα έχει δείξει ότι ο πρωτοπαθής αλδοστερονισμός δεν είναι απλώς μια σπάνια, σοβαρή νόσος. Στην πραγματικότητα, εκδηλώνεται σε ένα ευρύ φάσμα σοβαρότητας, σε αντίθεση με εκείνο των ασθενών που αντιμετωπίζουν συνήθως οι παθολόγοι, όπως η υπερχοληστερολαιμία.

Όσο υψηλότερη είναι η αναλογία αλδοστερόνης προς ρενίνη στο αίμα, τόσο πιο εμφανής είναι η περίπτωση αλδοστερονισμού. Ενώ οι κατευθυντήριες οδηγίες της Ενδοκρινολογικής Εταιρείας συνιστούν τη χρήση της αναλογίας αλδοστερόνης προς ρενίνη πλάσματος για τη διερεύνηση του πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού, τα όρια των αποτελεσμάτων για την ερμηνεία μιας θετικής εξέτασης είναι μεταβλητά.

Το δύσκολο μέρος είναι η δημιουργία του κάτω άκρου του εύρους. Για να αποφευχθεί η απώλεια περιπτώσεων, συνιστάται μια φιλελεύθερη προσέγγιση (με κόστος περισσότερα ψευδώς θετικά αποτελέσματα) που ορίζει ως θετικό το αποτέλεσμα όταν η αλδοστερόνη είναι 5 ng/dL ή υψηλότερη σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα ρενίνης και υπέρταση. Η εναλλακτική λύση είναι να υπάρχει μια πιο συντηρητική προσέγγιση: έλεγχος λιγότερων ατόμων με τον υψηλότερο κίνδυνο. Αυτό όμως θα έχει το κόστος περισσότερων ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων.

Επειδή φάρμακα όπως οι αναστολείς ACE και τα ARB μπορούν να μειώσουν ψευδώς τα επίπεδα αλδοστερόνης στο πλάσμα, το ιδανικό είναι να διακοπούν για αρκετές εβδομάδες πριν από τη διενέργεια των εξετάσεων. Ωστόσο, σε πολλές περιπτώσεις, η αναλογία αλδοστερόνης προς ρενίνη μπορεί ακόμα να ερμηνευθεί με αξιοπιστία παρά την επίδραση των συνεχιζόμενων φαρμάκων. Εξαίρεση αποτελούν οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αλδοστερόνης (MRA) όπως η σπειρονολακτόνη, οι οποίοι εμποδίζουν την παραγωγή αλδοστερόνης. Αυτά τα φάρμακα θα πρέπει οπωσδήποτε να διακοπούν προσωρινά πριν την εργαστηριακή διερεύνηση.

Θα πρέπει να υπάρχει μια ρεαλιστική προσέγγιση στη διερεύνηση, αντί να διακοπούν όλα τα αντιυπερτασικά πριν απ’ αυτή. Πολλές φορές μάλιστα αυτοί οι ασθενείς έχουν τόσο σοβαρή υπέρταση, που η διακοπή των αντιυπερτασικών δεν είναι εφικτή διότι θα τους απορρυθμίσει πλήρως. Ίσως οποιοσδήποτε ασθενής με ανθεκτική υπέρταση και υποκαλιαιμία πρέπει να έχει μια μέτρηση ρενίνης και αλδοστερόνης ανά πάσα στιγμή παρότι μπορεί να παίρνει οποιοδήποτε φάρμακο εκείνη τη στιγμή. Με άλλα λόγια, χάνουμε το 99% των ευκαιριών. Οπότε εάν ένας γιατρός υποψιαστεί ποτέ τον πρωτοπαθή αλδοστερονισμό, καλό είναι να τον διετευνήσει αμέσως. Δεν πρέπει να χαθεί η ευκαιρία.

Σε γενικές γραμμές, το επίπεδο αλδοστερόνης θα είναι υψηλότερο σε έναν ασθενή που έχει αδένωμα που παράγει αλδοστερόνη, κάτι το οποίο μπορεί να βοηθήσει τους κλινικούς ιατρούς να αποφασίσουν εάν θα δοκιμάσουν φαρμακευτική θεραπεία ή θα παραπέμψουν σε επιβεβαιωτικές εξετάσεις και περαιτέρω αξιολόγηση με απώτερο σκοπό τη χειρουργική θεραπεία.

Θεραπεία με ανταγωνιστη της αλδοστερόνης

Πρόκειται για τη σπειρονολακτόνη και την επλερενόνη

Μόνο το 13% των ασθενών άρχισε τελικά τη θεραπεία με ανταγωνιστή της αλδοστερόνης (MRA) σε μια πρόσφατη μελέτη, παρόλο που οι MRA συνιστώνται σε περίπου 70% των ασθενών με ανθεκτική υπέρταση. Η διενέργεια εξετάσεων για πρωτοπαθή αλδοστερονισμό συσχετίστηκε με τετραπλάσια πιθανότητα έναρξης MRA, ανεξάρτητα από τα αποτελέσματα των εξετάσεων.

Οι γιατροί συχνά προτιμούν την εμπειρική θεραπεία με ανταγωνιστές υποδοχέα αλδοστερόνης αντί να διερευνήσουν για την ύπαρξη πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού. Από την άλλη, συχνά χάνεται η ευκαιρία για θεραπεία με MRA σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που δεν έχουν πρωτοπαθή αλδοστερονισμό, όπου ο MRA συνιστάται να είναι το τέταρτο αντιυπερτασικό φάρμακο.

Η σπειρονολακτόνη λειτουργεί καλά, είναι ευρέως γνωστή και είναι πολύ φθηνή, αλλά έχει την παρενέργεια της γυναικομαστίας όταν χορηγείται σε μεγάλη δόση. Η επλερενόνη είναι περίπου το ήμισυ λιγότερο ισχυρή από τη σπειρονολακτόνη. Έτσι, ανάλογα τη δόση της σπειρονολακτόνης, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί περίπου διπλάσια δόση επλερενόνης για να επιτευχθεί το ίδιο αποτέλεσμα.

Η ανεπιθύμητη ενέργεια της γυναικομαστίας εμφανίζεται συνήθως σε δόσεις των 50 mg την ημέρα ή υψηλότερες και οι ηλικιωμένοι άνδρες είναι πιο ευάλωτοι. Ενώ οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες συνήθως δεν έχουν παρενέργειες, οι προεμμηνοπαυσιακές μπορεί να παρουσιάσουν ευαισθησία στο στήθος και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς αντισυλληπτικό χάπι σε γυναίκες αναπαραγωγικής  ηλικίας.

Το μεγαλύτερο λάθος που κάνουν οι γιατροί όταν συνταγογραφούν σπειρονολακτόνη είναι ότι δίνουν πολύ μεγάλη δόση. Για να αποφευχθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες και να διατηρηθεί η αποτελεσματικότητα, συνιστάται η χρήση 12,5 έως 25 mg ημερησίως και διπλάσιες δόσεις για την επλερενόνη.

Ανεξάρτητα από την αρτηριακή τους πίεση και ανεξάρτητα από το πόσο υψηλή είναι η αλδοστερόνη καλό είναι να ξεκινάει η θεραπεία με 12,5 mg σπειρονολακτόνης την ημέρα, δηλαδή μισό χάπι των 25 mg. Περιμένουμε τέσσερις έως έξι εβδομάδες επειδή χρειάζεται αρκετός χρόνος για να φανεί το πλήρες αντιυπερτασικό αποτέλεσμα. Αυτό ισχύει για όλα τα διουρητικά.

Οι ασθενείς που ανταποκρίνονται καλά σε ένα MRA μπορούν ενδεχομένως να αλλάξουν σε μονοθεραπεία με MRA ή σε συνδυασμό MRA συν ένα άλλο αντιυπερτασικό. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η χειρουργική αφαίρεση ενός αδενώματος που παράγει αλδοστερόνη μπορεί να βελτιώσει ή να θεραπεύσει την υπέρταση. Ακόμα όμως και αν δεν θεραπευθεί πλήρως, αν μπορούμε να μετατρέψουμε κάποιον με ανεξέλεγκτη ανθεκτική υπέρταση σε κάποιον με ρυθμισμένη υπέρταση, ακόμη και με αντιυπερτασικά φάρμακα, αυτό είναι μεγάλη επιτυχία.

Βιβλιογραφία

Brown JM, Robinson-Cohen C, Luque-Fernandez MA, et al. The spectrum of subclinical primary aldosteronism and incident hypertension: a cohort study. Ann Intern Med. 2017;167:630-641.

Brown JM, Siddiqui M, Calhoun DA, et al. The unrecognized prevalence of primary aldosteronism: a cross-sectional study. Ann Intern Med. 2020;173:10-20.

Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, et al; American Heart Association Professional/Public Education and Publications Committee of the Council on Hypertension; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; Council on Genomic and Precision Medicine; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Quality of Care and Outcomes Research; and Stroke Council. Resistant hypertension: detection, evaluation, and management: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension. 2018;72:e53-e90.

Carey RM, Sakhuja S, Calhoun DA, et al. Prevalence of apparent treatment-resistant hypertension in the United States. Hypertension. 2019;73:424-431. [PMID: 30580690] doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12191

Cohen JB, Cohen DL, Herman DS, et al. Testing for primary aldosteronism and mineralocorticoid receptor antagonist use among U.S. veterans: a retrospective cohort study. Ann Intern Med. 2020.

Funder JW. Primary aldosteronism: at the tipping point. Ann Intern Med. 2020;173:65-66.

Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The management of primary aldosteronism: case detection, diagnosis, and treatment: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:1889-1916.

Vaidya A, Carey RM. Evolution of the primary aldosteronism syndrome: updating the approach. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105.

About Ηρακλής Αβραμόπουλος 469 Articles
Παθολόγος Νεαπόλεως 9 15123 Μαρούσι 2106838742 6944881577 avramopoulos(at)medweb(dot)gr