Σε πολλούς ασθενείς υψηλού κινδύνου θα χρειαστεί θεραπεία συνδυασμού για τη ρύθμιση της LDL χοληστερόλης

Οι ασθενείς υψηλού κινδύνου με κλινική αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο ή πολλαπλούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου επωφελούνται από μια πιο εντατική θεραπεία μείωσης των λιπιδίων. Οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να ξεκινήσουν τη θεραπεία συνδυασμού έγκαιρα.

Η LDL χοληστερόλη παραμένει κεντρικός στόχος για την πρόληψη και τη διαχείριση της αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου (ASCVD). Τα συντριπτικά γενετικά, παρατηρητικά και παρεμβατικά δεδομένα δείχνουν ότι η LDL χοληστερόλη σχετίζεται αιτιολογικά με την ASCVD με αναλογικό τρόπο. Είναι γνωστό σήμερα ότι όσο χαμηλότερη LDL και για όσο περισσότερα χρόνια ζωής είναι δυνατόν, αυτό σχετίζεται με μεγαλύτερη μείωση του κινδύνου στεφανιαίας νόσου.

Η χαμηλότερη συσσωρευτική έκθεση στην LDL καθυστερεί την έναρξη των καρδιαγγειακών (CV) συμβάντων και επιβραδύνει την εξέλιξη της αθηρωματικής πλάκας. Οι ασθενείς υψηλού κινδύνου, όπως αυτοί με κλινική αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο ή πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου με υπολειπόμενη επιβάρυνση από αθηρογόνα λιπιδικά σωματίδια, επωφελούνται από μια πιο εντατική θεραπεία μείωσης των λιπιδίων και αυτό πρέπει να γίνεται όσο το δυαντόν πιο έγκαιρα.

Ποιες είναι οι επιλογές πρόσθετης θεραπείας;

Όταν πρόκειται για φαρμακοθεραπεία, οι στατίνες παραμένουν η θεραπεία πρώτης γραμμής. Ωστόσο, για ορισμένους, παραμένει ένας υπολειπόμενος κίνδυνος. Το βλέπουμε αυτό και στην πρωτογενή αλλά και στη δευτερογενή πρόληψη. Στους ασθενείς υψηλού κινδύνου, σχεδόν το ένα πέμπτο θα έχει ένα υποτροπιάζον επεισόδιο μέσα σε 3 έως 5 χρόνια παρά την υπολιπιδαιμική αγωγή.

Άλλοι παράγοντες κινδύνου, όπως η υπέρταση, η αντίσταση στην ινσουλίνη, ο διαβήτης και το κάπνισμα, μπορούν να παίξουν ρόλο στον υπολειπόμενο κίνδυνο. Ωστόσο, μεγάλο μέρος του κινδύνου οφείλεται στο υπολειπόμενο φορτίο των αθηρογόνων λιπιδικών σωματιδίων.

Πρόσφατα προστέθηκαν ερευνητικά δεδομένα που δείχνουν ότι η πρόσθετη θεραπεία και η περαιτέρω μείωση της LDL μπορεί να μειώσει περαιτέρω τον κίνδυνο αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου. Έχουμε νέες επιλογές με δεδομένα έκβασης για επιπρόσθετη θεραπεία στις στατίνες.

Οι σημαντικές μελέτες που καταδεικνύουν τα οφέλη της συμπληρωματικής θεραπείας στη θεραπεία με στατίνες:

IMPROVE-IT– Η προσθήκη εζετιμίμπης στη σιμβαστατίνη συσχετίστηκε με καλύτερα κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο σε σύγκριση με μόνη της τη σιμβαστατίνη. Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας, η ομάδα σιμβαστατίνης/εζετιμίμπης είχε ποσοστό 32,7% της πρωτογενούς έκβασης σε σύγκριση με 34,7% για την ομάδα σιμβαστατίνης, για HR 0,936 (95% CI, 0,887-0,988) και απαιτούμενο αριθμό για τη θεραπεία (ΝΝΤ) 50. Η μελέτη ήταν η πρώτη που έδειξε κλινικό όφελος μιας θεραπείας τροποποίησης των λιπιδίων που προστέθηκε στη θεραπεία με στατίνες.

FOURIER — Η μείωση της LDL σε μια διάμεση τιμή 30 mg/dL με τον αναστολέα PCSK9 evolocumab (Repatha, Amgen) σε ασθενείς με ASCVD συσχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάντα. Στη μελέτη FOURIER, στους περισσότερους ασθενείς χορηγήθηκε επίσης θεραπεία με στατίνες και σε ορισμένους χορηγήθηκε επίσης εζετιμίμπη. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το evolocumab στις 48 εβδομάδες συσχετίστηκε με μέση ποσοστιαία μείωση της LDL κατά 59% (από μια διάμεση τιμή 92 mg/dL κατά την έναρξη σε μια διάμεση τιμή 30 mg/dL). Το 87% αυτών στο evolocumab είχε μείωση της LDL στα 70 mg/dL, ενώ το 67% είχε μείωση στα 40 mg/dL και το 42% είχε μείωση στα 25 mg/dL (P < 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου για όλους).

ODYSSEY — Η μείωση της LDL σε πολύ χαμηλά επίπεδα με τον αναστολέα PCSK9 alirocumab (Praluent, Sanofi) μείωσε τον κίνδυνο για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα και τη θνησιμότητα από κάθε αιτία σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο σε θεραπεία με στατίνες. Σε όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη συνταγογραφήθηκε μέγιστη ανεκτή δόση ατορβαστατίνης ή ροσουβαστατίνης για 2 έως 16 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση, είχαν LDL τουλάχιστον 70 mg/dL, μη HDL τουλάχιστον 100 mg/dL και απολιποπρωτεΐνη Β τουλάχιστον 80 mg/ dL.

Το βεμπεδοϊκό οξύ μπορεί επίσης να παίξει κάποιο ρόλο, ιδιαίτερα για ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες. Στη μελέτη CLEAR Harmony, ασθενείς με ASCVD, ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ή και με τα δύο, στους οποίους χορηγήθηκε βεμπεδοϊκό οξύ σε συνδυασμό με θεραπεία με στατίνες στη μέγιστη ανεκτή δόση, είδαν σημαντικές μειώσεις στα επίπεδα της LDL χωρίς υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης συνολικών ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Επειδή είναι ένα προφάρμακο που ενεργοποιείται μόνο στο ήπαρ, δεν έχει τις ίδιες μυϊκές επιδράσεις με τις στατίνες, καθιστώντας το χρήσιμο για ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες. Αλλά έχει αποδειχθεί στη μελέτη CLEAR Harmony ότι έχει αποτελεσματικότητα και σε συνδυασμό με μια στατίνη.

Ένας συνδυασμός σταθερής δόσης βεμπεδοϊκού οξέος/εζετιμίμπης (Nexlizet, Esperion Therapeutics) μπορεί να είναι καλύτερος, με τα δεδομένα να δείχνουν ισχυρότερη μείωση της LDL με τις δύο θεραπείες σε συνδυασμό σε σύγκριση με το κάθε φάρμακο μόνο.

Αποφυγή κλινικής αδράνειας

Οι κλινικοί γιατροί δεν θα πρέπει να διστάζουν να είναι πιο επιθετικοί στη μείωση της LDL για ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου, έχοντας στα υπόψιν τη θεραπεία συνδυασμού εάν τα επίπεδα LDL ενός ασθενούς είναι περισσότερο από 50% πάνω από τον στόχο και να εντείνουν τις θεραπείες κάθε 6 έως 12 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί ο στόχος. Η συνδυαστική θεραπεία με ένα μόνο χάπι μπορεί επίσης να βοηθήσει στην τήρηση της θεραπείας.

Υπάρχει μεγάλη κλινική αδράνεια, όπου οι ασθενείς ξεκινούν με ένα μόνο φάρμακο και υποτίθεται ότι θα επιστρέψουν στο ιατρείο και ελπίζουμε να έχουν μετρήσει την LDL και στη συνέχεια να εντατικοποιήσουμε τη θεραπεία. Αυτή η επίσκεψη μπορεί να είναι 3 μήνες, 6 μήνες ή 1 έτος μετά. Σήμερα γνωρίζουμε με αυτά τα φάρμακα ποια θα πρέπει να είναι η αναμενόμενη μείωση της LDL ανάλογα με την αρχική τιμή. Εάν ξέρετε από πού ξεκινάτε και πού θέλετε να πάτε και είστε περισσότερο από 50% πάνω από τον στόχο σας, πιθανότατα χρειάζεστε θεραπεία συνδυασμού υπολιπιδαιμικών φαρμάκων.

Βιβλιογραφία

Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015;doi:10.1056/NEJMoa1410489.

Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2017;doi:10.1056/NEJMoa1615664.

Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2018;doi:10.1056/NEJMoa1801174.

About Ηρακλής Αβραμόπουλος 733 Articles
Παθολόγος Διευθυντής Η Παθολογικής Κλινικής Νοσοκομείο Υγεία ΙΑΤΡΕΙΟ Νεαπόλεως 9 15123 Μαρούσι 2106867060 2106838742 6944881577 avramopoulos(at)medweb(dot)gr