Μετά από χρόνια αποτυχημένων κλινικών μελετών με φάρμακα για τη μείωση των σοβαρά αυξημένων τριγλυκεριδίων, οι νεότερες θεραπείες υπόσχονται να αντιμετωπίσουν αποτελεσματικά την υπερτριγλυκεριδαιμία και τη μείωση των σχετικών με αυτά καρδιαγγειακών κινδύνων.
Η υπερτριγλυκεριδαιμία είναι συχνή, επηρεάζει περίπου το ένα τρίτο του πληθυσμού και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου (ASCVD), ωστόσο οι μελέτες δείχνουν ότι παρά τη θεραπεία με στατίνες, τα ποσοστά ASCVD παραμένουν υψηλά σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Τα αυξημένα τριγλυκερίδια σχετίζονται με αύξηση της υπολειμματικής χοληστερόλης, μείωση της HDL και αύξηση της LDL. Ωστόσο, οι μεγάλες κλινικές μελέτες με θεραπείες για τη μείωση των τριγλυκεριδίων και τη μείωση του υπολειπόμενου κινδύνου ήταν ως επί το πλείστον ανεπιτυχείς, συμπεριλαμβανομένης της νιασίνης, των φιμπρατών και του συνδυασμού εικοσαπεντανοϊκού οξέος και εικοσιδυαεξανοϊκού οξέος (EPA/DHA).
Παρά την καλά εδραιωμένη σχέση μεταξύ των αυξημένων επιπέδων τριγλυκεριδίων και της καρδιαγγειακής νόσου, οι πολυάριθμες κλινικές μελέτες που στοχεύουν στη μείωση των τριγλυκεριδίων ήταν σε μεγάλο βαθμό ανεπιτυχείς. Αυτό το αίνιγμα υπογραμμίζει την πολυπλοκότητα της υπερτριγλυκεριδαιμίας ως πολυπαραγοντικής πάθησης και αμφισβητεί τη συμβατική σοφία μιας γραμμικής σχέσης μεταξύ της μείωσης των τριγλυκεριδίων και της ελάττωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου. Ωστόσο, η έλευση των νεότερων θεραπειών αναπτερώνει τις ελπίδες και υπογραμμίζει τη συνεχή εξέλιξη της κατανόησής μας σε αυτόν τον τομέα.
Αλλαγή τρόπου ζωής, φαρμακευτικά σχήματα
Η American Heart Association και το American College of Cardiology ορίζουν ως
- φυσιολογικό επίπεδο τριγλυκεριδίων κάτω από 150 mg/dL
- οριακά υψηλά από 150 mg/dL έως 199 mg/dLμ
- υψηλό από 200 mg/dL έως 499 mg/dL και
- πολύ υψηλό από 500 mg/dL ή περισσότερο.
Οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να ξεκινήσουν αξιολογώντας πρώτα τις συννοσηρότητες καο τον τρόπο ζωής των ασθενών τους ως αιτιολογικούς παράγοντες της υπερτριγλυκεριδαιμίας, συμπεριλαμβανομένης της κακής διατροφής, της καθιστικής ζωής, της παχυσαρκίας, του διαβήτη, της χρόνιας νεφρικής νόσου και του υποθυρεοειδισμού. Μόνο αφού αντιμετωπιστούν αυτά τα υποκείμενα ζητήματα με αλλαγές στον τρόπο ζωής θα πρέπει να εξεταστεί η φαρμακευτική θεραπεία.
Σε ασθενείς με αυξημένα τριγλυκερίδια και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο παρά τη θεραπεία με στατίνες, τα δεδομένα από τη μελέτη REDUCE-IT δείχνουν ότι το icosapent ethyl (Vascepa, Amarin Pharmaceuticals), ένα ωμέγα-3 λιπαρό οξύ που περιέχει EPA αλλά όχι DHA, ήταν ανώτερο από το εικονικό φάρμακο για μείωση του κινδύνου gia ισχαιμικά επεισόδια. Yπάρχει mia συνεχής διαμάχη σχετικά με τα ευρήματα της μελέτης λόγω της χρήσης ενός εικονικού φαρμάκου ορυκτελαίου, για το οποίο μια ανάλυση βιοδεικτών έδειξε αυξημένους βιοδείκτες φλεγμονής, λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών μεταξύ αυτών που το έλαβαν. Το ερώτημα παραμενει: υπάρχει πραγματικά όφελος από το icosapent ethyl ή υπάρχει βλάβη με το εικονικό φάρμακο ορυκτελαίων ή η αλήθεια είναι κάπου ενδιάμεσα; Δυστυχώς, δεν ξέρουμε.
Το Olezarsen (Ionis) είναι ένα ερευνητικό αντιπληροφοριακό φάρμακο συζευγμένο με συνδέτη που αναπτύχθηκε για να αναστέλλει την παραγωγή της απολιποπρωτεΐνης C-III σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με σύνδρομο οικογενούς χυλομικροναιμίας (FCS). Τα δεδομένα έδειξαν ότι το olezarsen μείωσε σημαντικά την ApoC-III, τα τριγλυκερίδια και τις αθηρογόνες λιποπρωτεΐνες σε ασθενείς με μέτρια υπερτριγλυκεριδαιμία και με αυξημένο κίνδυνο για ή με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. Τον Φεβρουάριο, ο FDA χορήγησε έγκριση για το olezarsen στη θεραπεία της FCS.
Έρευνα στην ανθρώπινη γενετική έχει δείξει ότι τα γονίδια APOC3 και ANGPTL3 αναστέλλουν το μονοπάτι της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και με βάση αυτό αρκετά φάρμακα βρίσκονται σε εξέλιξη. Δύο νέοι παράγοντες παρεμβολής RNA, ένας που στοχεύει το ApoC-III και ένας που στοχεύει στην πρωτεΐνη 3 που μοιάζει με αγγειοποιητίνη, βελτίωσαν διάφορες παραμέτρους λιπιδίων σε πρώιμες μελέτες με υγιείς εθελοντές. Ένας παράγοντας που στόχευε το ApoC-III (ARO-APOC3, Arrowhead) συσχετίστηκε με μειώσεις του APOC3 ορού και βελτιώσεις σε άλλα λιπίδια, ενώ ένας άλλος παράγοντας που στόχευε το ANGPTL3 (ARO-ANG3, Arrowhead) συσχετίστηκε με μειώσεις στο ANGPTL3 και βελτιώσεις σε άλλα λιπίδια.
Χρειάζεται περισσότερη έρευνα
Είναι απαραίτητη μια βαθύτερη έρευνα στις γενετικές προδιαθέσεις και τους μοριακούς μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από τα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων.
Υπάρχει επιτακτική ανάγκη να αποκαλυφθούν οι πολυπλοκότητες της αλληλεπίδρασης μεταξύ των τριγλυκεριδίων και άλλων παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου. Για την κλινική πράξη, η ανάπτυξη νέων, αποτελεσματικών και ασφαλών θεραπειών για τη μείωση των τριγλυκεριδίων αποτελεί προτεραιότητα. Αυτό περιλαμβάνει αυστηρές κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και των προφίλ ασφάλειας των νεότερων φαρμάκων, καθώς και τη διερεύνηση καινοτόμων τρόπων θεραπείας που υπερβαίνουν τις παραδοσιακές φαρμακευτικές προσεγγίσεις.
Βιβλιογραφία
Bhatt DL, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;doi:10.1056/NEJMoa1812792.
Clifton P, et al. Abstract 10357: ARO-APOC3, an Investigational RNAi Therapeutic, Shows Similar Efficacy and Safety in Genetically Confirmed FCS and Non-FCS Participants with Severe Hypertriglyceridemia. Circulation. 2021;doi:10.1161/circ.144.suppl_1.10357.
Tardif JC, et al. Apolipoprotein C-III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur Heart J. 2022;doi:10.1093/eurheartj/ehab820.
Virani S, et al. 2021 ACC Expert Consensus DecisionPathway on the Management ofASCVD Risk Reduction in PatientsWith Persistent Hypertriglyceridemia. J Am Coll Cardiol. 2021;doi:10.1016/j.jacc.2021.06.011.
