To Lepodiseran, ένα μικρό παρεμβαλλόμενο RNA, μειώνει αποτελεσματικά τα επίπεδα λιποπρωτεΐνης (a)

Το Lepodisiran ήταν γενικά ασφαλές και καλά ανεκτό και μείωσε τα επίπεδα Lp(a) για παρατεταμένο διάστημα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο σε μελέτη φάσης 1.

Η λιποπρωτεΐνη (α) [Lp(a)], μια λιποπρωτεΐνη που περιέχει apoB100 με ένα συνδεδεμένο μόριο απολιποπρωτεΐνης (α), έχει συσχετιστεί με καρδιαγγειακά επεισόδια σε μελέτες παρατήρησης και μεντελιανές τυχαιοποίησης. Καμία μελέτη δεν δείχνει ακόμη, ωστόσο, ότι η μείωση των επιπέδων Lp(a) μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάντα και κανένα φάρμακο δεν είναι επί του παρόντος εγκεκριμένο από τον FDA για τη μείωση της Lp(a). Σε μια μελέτη κλιμάκωσης δόσης φάσης 1 που χρηματοδοτήθηκε από τον κατασκευαστή, οι ερευνητές εξέτασαν το δυναμικό μείωσης της Lp(a) του lepodisiran, ενός  μικρού παρεμαβλλόμενου μορίου RNA (siRNA) που αναστέλλει την ηπατική σύνθεση της απολιποπρωτεΐνης (a), αναστέλλοντας έτσι τη συναρμολόγηση της Lp(a).

Η μελέτη τυχαιοποίησε 48 ενήλικες (μέση ηλικία 47 έτη, 35% γυναίκες, 15% μαύροι) χωρίς καρδιαγγειακή νόσο και με συγκεντρώσεις Lp(a) ορού τουλάχιστον 75 nmol/L (≥30 mg/dL) για να λάβουν μία υποδόρια δόση εικονικού φαρμάκου ή μία από τις έξι αύξουσες δόσεις λεποδισιράνης (που κυμαίνονται από 4 mg έως 608 mg). Το πρωταρχικό αποτέλεσμα ήταν η ασφάλεια και η ανοχή. Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα ήταν τα επίπεδα της λεποδισιράνης στο πλάσμα και οι αλλαγές στα επίπεδα Lp(a) νηστείας στις 168 ημέρες (μέγιστη παρακολούθηση 336 ημέρες).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες σε όλες τις ομάδες δόσεων, συμπεριλαμβανομένου του εικονικού φαρμάκου. Ήπιες αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης εμφανίστηκαν στους περισσότερους συμμετέχοντες, συμπεριλαμβανομένων των ληπτών εικονικού φαρμάκου. Ένα σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν, ένας τραυματισμός στο πρόσωπο μετά από πτώση από ποδήλατο, εμφανίστηκε 141 ημέρες μετά την ένεση. Οι συγκεντρώσεις της λεποδισιράνης στο πλάσμα κορυφώθηκαν μέσα σε 10,5 ώρες και δεν ήταν ανιχνεύσιμες σε 48 ώρες. Το φάρμακο προκάλεσε δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα επίπεδα Lp(a), με μέγιστη διάμεση μεταβολή >90% με τις τρεις υψηλότερες δόσεις που μελετήθηκαν (96 mg, 304 mg και 608 mg), συμπεριλαμβανομένων μακροχρόνιων, σχεδόν μη ανιχνεύσιμων επιπέδων με την υψηλότερη δόση.

Σε αυτή τη μελέτη φάσης 1 στην οποία συμμετείχαν άτομα με αυξημένη Lp(a), ένα νέο μόριο siRNA που αναστέλλει την Lp(a) ήταν καλά ανεκτό και παρήγαγε δοσοεξαρτώμενες, μακράς διάρκειας μειώσεις στα επίπεδα Lp(a) ορού. Τα ευρήματα υποστηρίζουν περαιτέρω μελέτη του lepodisiran. Φυσικά, προτού είναι έτοιμο για κλινική πρακτική, το φάρμακο πρέπει να δείξει ότι μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια σε μεγάλες μελέτες αποτελεσμάτων και όχι απλώς να μειώσει τα επίπεδα Lp(a).

Βιβλιογραφία

Nissen SE et al. Lepodisiran, an extended-duration short interfering RNA targeting lipoprotein(a): A randomized dose-ascending clinical trial. JAMA 2023 Nov 12

About Ηρακλής Αβραμόπουλος 1378 Articles
Παθολόγος Διευθυντής Παθολογικής Κλινικής Νοσοκομείο Υγεία ΙΑΤΡΕΙΟ Νεαπόλεως 9 15123 Μαρούσι 2106867060 2106838742 6944881577 avramopoulos(at)medweb(dot)gr