Η ανάπτυξη φαρμάκων με βάση τις ινκρετίνες οδήγησε σε θεραπείες που μπορούν να προκαλέσουν μεγαλύτερες μειώσεις της HbA1c και του σωματικού βάρους σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 είτε παχυσαρκία συγκριτικά προς άλλες κατηγορίες φαρμάκων.
Πρόκειται για ένα πραγματικά σημαντικό μονοπάτι θεραπείας. Υπάρχουν πολλές πολύ σημαντικές εξελίξεις που αλλάζουν τη ζωή των ασθενών με διαβήτη και παχυσαρκία, αλλά αναμένεται να έρθουν ακόμη περισσότερα.
Οι ινκρετίνες, οι οποίες παίζουν βασικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης της γλυκόζης, έχουν μειωμένη δράση στα άτομα με διαβήτη τύπου 2. Οι θεραπείες που βασίζονται στις ινκρετίνες είναι σε θέση να στοχεύουν σε διαταραχές που δεν αντιμετωπίζονται με άλλα φάρμακα. Επιπλέον, τα φάρμακα με βάση την ινκρετίνη δεν προκαλούν υπογλυκαιμία και μπορούν επίσης να προκαλέσουν απώλεια βάρους.
Οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 διαφέρουν μεταξύ τους σε πολλές απόψεις, παρόλο που όλοι βασίζονται στην ινκρετίνες. Οι διαφορές μεταξύ των μορίων οδηγούν σε ποικίλες επιδράσεις στον χρόνο ημιζωής και στον κορεσμό. Τα φάρμακα αυτά δρούν με 3 τρόπους:
- Προκαλούν γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης
- Επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση
- Προάγουν το αίσθημα κορεσμού (μειώνουν την πείνα)
Γενικά, οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 μακράς δράσης είναι πιο αποτελεσματικοί στη μείωση της HbA1c. Αυτό συμβαίνει επειδή όχι μόνο μειώνουν τις αποκρίσεις γλυκόζης μετά το γεύμα, αλλά έχουν επίσης πιο διαρκή αποτελέσματα στα επίπεδα γλυκόζης νηστείας. Γνωρίζουμε επίσης ότι ακόμη και μεταξύ των μορίων μακράς δράσης όπως η ντουλαγλουτίδη (Trulicity, Elil Lilly) και η σεμαγλουτίδη (Ozempic/Wegovy, Novo Nordisk), υπάρχουν διαφορές στην ισχύ. Δεν είναι μόνο η φαρμακολογία των μορίων που επηρεάζει την αποτελεσματικότητα.
Αυτές οι διαφορές μεταξύ των φαρμάκων επεκτείνονται και στη μείωση βάρους. Οι συγκρίσεις των μελετών GLP-1 έδειξαν ότι παράγοντες όπως η σεμαγλουτίδη προκάλεσαν μεγαλύτερη μείωση βάρους από την εξενατίδη (Bydureon, AstraZeneca) και τη ντουλαγλουτίδη.
Αυτό υποδηλώνει ότι μπορούμε να προτιμήσουμε τον αγωνιστή GLP-1 που πετυχαίνει μεγαλύτερη απώλεια βάρους εάν αυτός είναι ο στόχος μας.
Η ανάπτυξη φαρμάκων με βάση τις ινκρετίνες έχει επεκταθεί και στα από του στόματος σκευάσματα. Δεδομένα από παγκόσμιες μελέτες δείχνουν ότι η από του στόματος σεμαγλουτίδη (Rybelsus, Novo Nordisk) μπορεί να μειώσει την HbA1c έως και 1,7% στις 52 εβδομάδες. Ομοίως, η από του στόματος σεμαγλουτίδη μείωσε το σωματικό βάρος κατά 3,5% έως 4,5% στις περισσότερες μελέτες.
Φαίνεται ότι η από του στόματος σεμαγλουτίδη είναι ένα πολύ αποτελεσματικό φάρμακο. Είναι ανώτερη από τους αναστολείς SGLT2, σίγουρα τους αναστολείς DPP-4, αλλά μάλλον υποδεέστερη της σεμαγλουτίδης μακράς δράσης.
Τα τελευταία χρόνια, η ανάπτυξη διπλών αγωνιστών έχει προχωρήσει ακόμη περισσότερο τις ινκρετινικές θεραπείες. Το πλεονέκτημα των διπλών αγωνιστών είναι η ικανότητά τους να αυξάνουν τον αριθμό των πλειοτροπικών επιδράσεων στην καρδιά, το ήπαρ, τα νεφρά και άλλα. Η τιρζεπατίδη (Mounjaro/Zepbound, Eli Lilly), ένας διπλός αγωνιστής GLP-1/GIP, μείωσε την HbA1c έως και 2,5% και το σωματικό βάρος έως και 12% σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών SURPASS. Η απώλεια βάρους με την τιρζεπατίδη ήταν ακόμη μεγαλύτερη στους ενήλικες με παχυσαρκία, φτάνοντας στο 20,9% για εκείνους που έλαβαν την υψηλότερη δόση στις 72 εβδομάδες στη μελέτη SURMOUNT-1.
Η θεραπεία της παχυσαρκίας εξελίσσεται. Τα συνηθισμένα μας φάρμακα για την παχυσαρκία πετύχαιναν απώλεια βάρους της τάξης του 3% έως 17% και τώρα βρισκόμαστε στο εύρος 20% έως 25%.
Αυτήν τη στιγμή αναπτύσσονται περισσότερα φάρμακα με βάση την ινκρετίνη, συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων παραγόντων, συνδυαστικών φαρμάκων, διπλών αγωνιστών και τριπλών αγωνιστών. Μερικά από τα φάρμακα που κυκλοφορούν αυτή τη στιγμή περιλαμβάνουν υψηλότερη δόση από του στόματος σεμαγλουτίδη 50 mg (Novo Nordisk), τον μη πεπτιδικό αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1 ορφορογλιπρόνη (Eli Lilly), τον τριπλό αγωνιστή GIP/GLP-1/γλυκαγόνη ρετατρουτίδη (Eli Lilly) και CagriSema (Novo Nordisk), το οποίο είναι ένα φάρμακο συνδυασμού που περιλαμβάνει σεμαγλουτίδη και καγριλιντίδη.
