Μια νέα γενιά φαρμάκων για την παχυσαρκία αλλάζει το τοπίο θεραπείας για ασθενείς αλλά και γιατρούς, με επιλογές που μπορούν να οδηγήσουν σε μείωση του βάρους η οποία ήταν αδιανόητη μέχρι πριν από λίγα χρόνια.
Από τη στιγμή που ο FDA ενέκρινε την ένεση σεμαγλουτίδης μια φορά την εβδομάδα το 2021 για τη χρόνια αντιμετώπιση του βάρους σε ενήλικες με παχυσαρκία ή υπέρβαρους με τουλάχιστον μία ακόμη νόσο που σχετίζεται με το βάρος, ακολούθησε μια αγορά πολλών δισεκατομμυρίων δολαρίων για φάρμακα κατά της παχυσαρκίας. Η ενέσιμη σεμαγλουτίδη 2,4 mg (Wegovy, Novo Nordisk) και η αντίστοιχη σεμαγλουτίδη 1 mg (Ozempic), εγκεκριμένη για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, σχετίζονται με απώλεια βάρους έως και 15% – 20% σε ορισμένους ασθενείς. Οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 κυριαρχούν πλέον στα πρωτοσέλιδα – και στις εικασίες απώλειας βάρους διασημοτήτων – στον κύριο Τύπο.
Επίσης είναι πιθανό ότι και άλλα φάρμακα κατά της παχυσαρκίας θα κυκλοφορήσουν σύντομα. Η Τιρζεπατίδη Tirzepatide (Mounjaro, Eli Lilly), ένας ενέσιμος διπλός αγωνιστής εγκεκριμένος για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 και επί του παρόντος υπό εξέταση από τον FDA ως θεραπεία για τη χρόνια αντιμετώπιση του βάρους. Συσχετίστηκε με 14,7% απώλεια βάρους στις 72 εβδομάδες έναντι του εικονικού φαρμάκου σε άτομα με παχυσαρκία χωρίς διαβήτη, που έλαβαν την υψηλότερη δόση 15 mg.
Τα νέα δεδομένα φάσης 2 έδειξαν ακόμη μεγαλύτερη απώλεια βάρους με έναν ερευνητικό τριπλό αγωνιστή, την ρετατρουτίδη (Eli Lilly), η οποία είναι ενέσιμος άπαξ εβδομαδιαίως τριπλός συνδυασμός α. αγωνιστή υποδοχέα GLP-1, β. γλυκοζοεξαρτώμενου ινσουλινοτροπικού πολυπεπτίδιου (GIP) και γ. αγωνιστή υποδοχέα γλυκαγόνης. Τα δεδομένα που παρουσιάστηκαν στο επιστημονικό συνέδριο της Αμερικανικής Ένωσης Διαβήτη τον Ιούνιο έδειξαν ότι οι ενήλικες με παχυσαρκία που έλαβαν την υψηλότερη δόση ρετατρουτίδης έχασαν κατά μέσο όρο 24,2% του σωματικού τους βάρους σε 48 εβδομάδες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Βρισκόμαστε σε ένα σημείο καμπής στην ικανότητά μας να αντιμετωπίζουμε ιατρικά την παχυσαρκία. Στο παρελθόν, είχαμε μια ποικιλία φαρμάκων από το στόμα και όλα είχαν προβλήματα – το σημαντικότερο ήταν ότι δεν ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικά. Αυτό φυσικά απογοήτευε τους ασθενείς. Η πρόσφατη ανάπτυξη των αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 και των συνδυασμένων αγωνιστών έχει αλλάξει σημαντικά αυτό το τοπίο. Τώρα, αντί να στοχεύσουμε σε μια απώλεια βάρους 5%, που για τους περισσότερους υπέρβαρους ανθρώπους είναι μάλλον ασήματο, τώρα μπορούμε να επιτύχουμε τουλάχιστον το 10% και σε πολλές περιπτώσεις φτάνουμε στο 20% με 25% μείωση του βάρους.
Τα νεότερα δεδομένα υποδηλώνουν επίσης ότι τα νεότερα φάρμακα κατά της παχυσαρκίας θα μπορούσαν να έχουν οφέλη για το καρδιαγγειακό σύστημα. Τον Αύγουστο, οι ερευνητές ανέφεραν δεδομένα από τη μελέτη SELECT που έδειξαν ότι η ενέσιμη σεμαγλουτίδη 2,4 mg ανά εβδομάδα μείωσε τον κίνδυνο για σοβαρά καρδιαγγειακά επεισόδια κατά 20% σε άτομα υπέρβαρα ή παχύσαρκα με ταυτόχρονα εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. Τα δεδομένα αυτά είναι τα πρώτα που καταδεικνύουν μείωση στα σκληρά καρδιαγγειακά αποτελέσματα για ένα φάρμακο που έχει εγκριθεί για τη χρόνια αντιμετώπιση του βάρους σε μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη.
Αυτά τα δεδομένα αλλάζουν το παιχνίδι. Δίνουν σημαντικές ελπίδες στο γεγονός ότι ο έλεγχος της παχυσαρκίας ως ανεξάρτητου παράγοντα κινδύνου για καρδιακά νοσήματα μπορεί να βελτιώσει την καρδιαγγειακή θνησιμότητα και νοσηρότητα, ακόμη και σε εκείνους που δεν έχουν διαβήτη.
Τα επόμενα χρόνια θα είναι μια περίοδος κατά την οποία οι νέες φαρμακοθεραπείες θα φέρουν επανάσταση στον τρόπο που αντιμετωπίζουμε την παχυσαρκία, όχι μόνο μέσω βελτιώσεων στο σωματικό βάρος, αλλά και με τη θεραπεία του καρδιονεφρικού συνδρόμου και των μεταβολικών επιπλοκών της παχυσαρκίας.
Ο πήχης ανεβαίνει
Ιστορικά, μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για φάρμακα κατά της παχυσαρκίας και εντατικά σχήματα τρόπου ζωής θεωρήθηκαν ως κλινικά σημαντικά εάν είχαν δείξει μείωση βάρους ατά τουλάχιστον 5%. Τα νεότερα φάρμακα συνεχίζουν να δείχνουν μείωση του βάρους πολύ πέρα από αυτό το όριο, με αποτέλεσμα να αναρωτιώμαστε σήμερα εάν το όριο του 5% πρέπει να μετακινηθεί ψηλότερα.
Θα πρέπει να σκεφτόμαστε πέρα από αυτό το 5% μείωσης βάρους όχι με τον βαθμό της απώλειας βάρους, αλλά την με ποιότητα της μείωσης του βάρους, εξετάζοντας τα μέτρα υγείας και το ποσοστό της απώλειας λίπους.
Με την υψηλότερη δόση ρετατρουτίδης των 12 mg, σχεδόν τα δύο τρίτα των συμμετεχόντων έχασαν το 20% ή περισσότερο του σωματικού τους βάρους, οι μισοί από τους συμμετέχοντες έχασαν το 25% του σωματικού τους βάρους και το ένα τέταρτο των συμμετεχόντων έχασαν περισσότερο από το 30% του σωματικού τους βάρους. Τα αποτελέσματα ήταν τα πρώτα για μια μελέτη διάρκειας μικρότερης του 1 έτους με ένα φάρμακο κατά της παχυσαρκίας,.
Σε περίπου 11 μήνες, οι συμμετέχοντες έχασαν σχεδόν το ένα τέταρτο του σωματικού τους βάρους. Και δεν γνωρίζουμε ακόμη ποια είναι η πραγματική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, επειδή οι άνθρωποι εξακολουθούσαν να χάνουν βάρος στο τέλος της μελέτης.
Στα αποτελέσματα που διαστρωματώθηκαν ανά φύλο, η μέση ποσοστιαία αλλαγή στο σωματικό βάρος ήταν μεγαλύτερη για τις γυναίκες έναντι των ανδρών, με μέση απώλεια βάρους 28,5% έναντι 21,9% για τις γυναίκες και τους άνδρες, αντίστοιχα.
Τα αποτελέσματα για τη ρετατρουτίδη, εάν επιβεβαιωθούν σε μια μεγαλύτερη μελέτη φάσης 3, θα μπορούσαν να είναι επαναστατικά για τα άτομα με παχυσαρκία. Πρόκειται για πραγματικά εντυπωσιακά αποτελέσματα.
Έρχονται περισσότερες θεραπείες για την παχυσαρκία
Αρκετά άλλα φάρμακα που βρίσκονται στο στάδιο της ερευνητικής διαδικασίας μελετώνται επί του παρόντος ως πιθανές θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων συνδυαστικών παραγόντων και από του στόματος θεραπειών.
Πρόκειται για συνδυασμούς GLP-1 και γλυκαγόνης, αγωνιστών υποδοχέα τριπλής ορμόνης, όπως η ρετατρουτίδη, και υπάρχουν επίσης από του στόματος φάρμακα υπό ανάπτυξη για τη θεραπεία της παχυσαρκίας, είτε πεπτίδια είτε μικρά μόρια. Αυτή είναι μια πραγματικά συναρπαστική στιγμή για το τοπίο θεραπείας της παχυσαρκίας.
Η Survodutide (Boehringer Ingelheim and Zealand Pharma), ένας ενέσιμος αγωνιστής υποδοχέα γλυκαγόνης/GLP-1, συσχετίστηκε με έως και 18,7% απώλεια βάρους έναντι εικονικού φαρμάκου στις 46 εβδομάδες σε μια μελέτη φάσης 2, με τους περισσότερους συμμετέχοντες να χάνουν περισσότερο από το 15% του σωματικό βάρος. Όπως και για άλλους αγωνιστές και συνδυασμούς υποδοχέων GLP-1, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σχετιζόμενες με το γαστρεντερικό, συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας, του εμέτου και της διάρροιας.
Δεν έχουν διεξαχθεί ακόμη μελέτες που να συγκρίνουν τη σουρβοντουτίδη με τη σεμαγλουτίδη ή άλλα φάρμακα, αλλά το νέο αυτό φάρμακο θα μπορούσε να παίξει σημαντικό ρόλο μαζί με άλλους διπλούς αγωνιστές. Αυτό που βλέπουμε με όλα αυτά τα φάρμακα, είναι ότι είμαστε πραγματικά σε θέση να φτάσουμε σε αυτό το 15% έως 20% απώλεια βάρους. Είναι πολύ ενθαρρυντικό που έχουμε τόσα πολλά ερευνητικά στοιχεία τώρα.
Τα από του στόματος σκευάσματα είναι επίσης πολύ υποσχόμενα. Στη μελέτη φάσης 3 OASIS 1, ενήλικες με παχυσαρκία αλλά χωρίς διαβήτη έχασαν περισσότερο από το 15% του σωματικού τους βάρους στις 68 εβδομάδες με δόση 50 mg σεμαγλουτίδης — μια δόση σημαντικά υψηλότερη από την εγκεκριμένη έκδοση των 14 mg (Rybelsus, Novo Nordisk) για ενήλικες με διαβήτη τύπου 2. Από το ισχυρότερο σκεύασμα σεμαγλουτίδης είχαν αφαιρεθεί δύο έκδοχα με αποτέλεσμα ελαφρώς μικρότερο μέγεθος δισκίου και υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα.
Αν δώσετε σε κάποιον ένα πεπτίδιο όπως η σεμαγλουτίδη από το στόμα, τα πεπτικά μας ένζυμα το αποδομούν. Η βιοδιαθεσιμότητα ενός πεπτιδίου είναι χαμηλότερη, επομένως πρέπει να το δώσετε σε μεγαλύτερη δόση ή να το προστατέψετε με κάποιο τρόπο. Εδώ, δοκίμασαν μια δόση 25 mg και 50 mg από του στόματος, ημερήσια σεμαγλουτίδη. Αυτό που βρήκαν ήταν ότι η μέση μείωση βάρους ήταν 15,1% στις 68 εβδομάδες.
Οι ενήλικες με παχυσαρκία που έλαβαν τον από του στόματος αγωνιστή των υποδοχέων GLP-1 orforglipron (Eli Lilly) έχασαν 8,6% έως 12,6% του σωματικού τους βάρους στις 26 εβδομάδες, σύμφωνα με δεδομένα φάσης 2 που παρουσιάστηκαν στο ADA. Σε αυτή τη μελέτη, οι περισσότεροι ενήλικες που λάμβαναν 24 mg ή περισσότερο την ημέρα orforglipron, ένα μη πεπτιδικό μόριο, έχασαν 10% ή περισσότερο του σωματικού τους βάρους στις 36 εβδομάδες και η απώλεια βάρους πλησίασε το 15% στις 36 εβδομάδες στην ομάδα με την υψηλότερη δόση. Σε αντίθεση με ορισμένα άλλα από του στόματος φάρμακα, η ορφοργλιπρόνη μπορεί να ληφθεί χωρίς περιορισμούς σε τροφή, νερό ή άλλα φάρμακα και έχει χρόνο ημιζωής που επιτρέπει τη χορήγηση μία φορά την ημέρα.
Η ορφοργλιπρόνη, η οποία βρίσκεται ερευνητικά στη φάση 3, είναι ένα μικρό μόριο, επομένως δεν έχει την ίδια αποδόμηση και η βιοδιαθεσιμότητά της είναι διαφορετική. Το φάρμακο είναι ανταγωνιστικό με τους ενέσιμους αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 και έχει το πλεονέκτημα ότι είναι από του στόματος.
Ένα από τα προβλήματα που είχαμε με τα από του στόματος φάρμακα είναι ότι είχαν απαράδεκτες παρενέργειες, όπως η sibutramine και η fen-phen (fenfluramine/phentermine). Ακόμη και η λορκασερίνη αποσύρθηκε λόγω παρενεργειών. Τα πεπτίδια είναι διαφορετικά επειδή έχουν πολύ συγκεκριμένη στόχευση. Μεταβολίζονται όπως οι πρωτεΐνες, επομένως δεν υπάρχει μεγάλη δραστικότητα εκτός στόχου. Αυτό επέτρεψε σε αυτόν τον τομέα να προχωρήσει και κάνει τους ανθρώπους να αισθάνονται πιο άνετα με την ιδέα της χρήσης αυτών των φαρμάκων.
Καρδιομεταβολικά οφέλη
Μέχρι πολύ πρόσφατα, τα διαθέσιμα δεδομένα για τις πιο πρόσφατες θεραπείες παχυσαρκίας δεν υποστήριζαν τη μείωση των σκληρών καρδιαγγειακών εκβάσεων για άτομα χωρίς διαβήτη. Αυτό άλλαξε με τα αποτελέσματα από τη μελέτη SELECT.
Για τη SELECT, οι ερευνητές ανέλυσαν δεδομένα από 17.604 ενήλικες ηλικίας 45 ετών και άνω υπέρβαρους ή παχύσαρκους και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο αλλά χωρίς διαβήτη, στους οποίους χορηγήθηκε τυχαία σεμαγλουτίδη 2,4 mg μία φορά την εβδομάδα ή εικονικό φάρμακο, με παρακολούθηση για 5 χρόνια. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο αποτέλεσμα της πρώτης εμφάνισης μειζόνων καρδιαγγειακών συμβάντων, που ορίστηκαν ως καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο.
Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, εμφανίστηκαν 1.270 σημαντικά καρδιαγγειακά επεισόδια.
Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο επιδεικνύοντας μια σημαντική και ανώτερη μείωση των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβάντων κατά 20% στους συμμετέχοντες στους οποίους χορηγήθηκε σεμαγλουτίδη 2,4 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, και τα τρία συστατικά του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου συνέβαλαν στην μεγαλύτερη μείωση των μείζονων καρδιαγγειακών επεισοδίων.
Αυτά είναι τα πρώτα τυχαιοποιημένα ελεγχόμενα δεδομένα μελετών που έχουμε που δείχνουν ότι η θεραπεία της παχυσαρκίας σε άτομα χωρίς διαβήτη μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου, κάτι που προσπαθήσαμε να δούμε στη δοκιμή LOOK AHEAD χρησιμοποιώντας εντατική παρέμβαση στον τρόπο ζωής. Η σεμαγλουτίδη στα 2,4 mg, πέρα από την ισχυρή μείωση του βάρους και τις βελτιώσεις στους δείκτες κινδύνου της καρδιαγγειακής νόσου, όπως τα λιπίδια και η γλυκόζη, συσχετίζεται τώρα με οφέλη για σκληρά καρδιαγγειακά αποτελέσματα — καρδιοκαρδιοπάθεια, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου και μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο.
Επιπλέον, από τα καρδιομεταβολικά αποτελέσματα της ρετατρουτίδη, οι συμμετέχοντες που έλαβαν τη δόση των 12 mg παρουσίασαν επίσης μέση μείωση 40% στα επίπεδα τριγλυκεριδίων και μέση μείωση 22% της LDL χοληστερόλης στις 48 εβδομάδες, εκτός από μειώσεις της HbA1c και της αρτηριακής πίεσης. .
Η εν εξελίξει μελέτη SURPASS-CVOT, η οποία αξιολογεί τον αντίκτυπο της τιρζεπατίδης στα καρδιαγγειακά επεισόδια σε μια μελέτη ενεργού σύγκρισης με ντουλαγλουτίδη (Trulicity, Eli Lilly), μπορεί να βοηθήσει στον καθορισμό του ρόλου αυτού του φαρμάκου στην πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου για άτομα με διαβήτη τύπου 2.
Από ιατρική άποψη, γνωρίζουμε ότι περισσότερη απώλεια βάρους συνδέεται με περισσότερα ιατρικά οφέλη. Με 10% απώλεια βάρους, βλέπουμε βελτιώσεις στη γλυκαιμία, την αρτηριακή πίεση και τα λιπίδια. Καθώς προωθούμε την απώλεια βάρους, βλέπουμε βελτιώσεις στην άπνοια ύπνου, στη λειτουργική κινητικότητα και σε πολλά πράγματα που σχετίζονται με την παχυσαρκία. Αυτό είναι ένα συναρπαστικό μέρος που προξενεί ενθουσιασμό. Όταν πρόκειται για καρδιομεταβολικούς παράγοντες κινδύνου, το μέγεθος της απώλειας βάρους καθορίζει το μέγεθος της απόκρισης.
Μόλις περάσουμε το διψήφιο (δηλ. 10% και άνω) όριο ποσοστιαίας απώλειας βάρους, αρχίζουμε να βλέπουμε να βελτιώνονται διάφορα πράγματα όπως το λιπώδες ήπαρ, η ύφεση του διαβήτη τύπου 2, σίγουρα ακόμη και βελτιώσεις σε καταστάσεις όπως η άπνοια ύπνου. Αυτοί είναι οι λόγοι που αντιμετωπίζουμε την παχυσαρκία: για να βοηθήσουμε στον μετριασμό, τη βελτίωση αλλά και την επίλυση πολλών από αυτές τις επιπλοκές που προέρχονται από το υπερβολικό σωματικό λίπος.
Δεν υπάρχει «μαγικό χάπι» για μείωση του βάρους
Τα αποτελέσματα για τη ρετατρουτίδη, αν και εντυπωσιακά, δεν πρέπει να υποκαθιστούν εκείνα παρόμοιων φαρμάκων όπως η σεμαγλουτίδη ή η τιρζεπατίδη.
Τα δεδομένα έχουν δείξει ότι δεν ανταποκρίνεται κάθε άτομο με παχυσαρκία το ίδιο σε όλες τις θεραπείες. Μια μικρή ομάδα ατόμων που δεν ανταποκρίνονται μπορεί να χάσει λίγο έως καθόλου βάρος όταν συνταγογραφούνται ορισμένα φάρμακα.
Φάρμακα όπως η ρετατρουτίδη πρέπει να λαμβάνονται εφ’ όρου ζωής για να διατηρηθεί η μείωση του βάρους. Αυτό θα αποτελέσει πρόκληση τόσο για τους κλινικούς ιατρούς όσο και για τους ασθενείς.
Αυτές είναι θεραπείες για το αυξημένο βάρος σώματοςς. Δεν είναι ριζικές θεραπείες για τη νόσο της παχυσαρκίας. Τη στιγμή που διακόπτουμε τις θεραπείες, η ασθένεια υποτροπιάζει. Αυτό θα είναι μια πρόκληση για εμάς, επειδή οι ασθενείς θέλουν να ξεκινήσουν αυτές τις θεραπείες, αλλά το επόμενο ερώτημα είναι, πώς θα κρατήσουμε αυτούς τους ασθενείς σε αυτές τις θεραπείες για το υπόλοιπο της ζωής τους;
Αν και οι πιο πρόσφατοι παράγοντες κατά της παχυσαρκίας ανήκουν σε μεγάλο βαθμό στην ίδια κατηγορία, οι μελέτες θα δείξουν εάν οι άνθρωποι ανταποκρίνονται περισσότερο σε ένα φάρμακο έναντι ενός άλλου.
Υπάρχουν επίσης και άλλα φάρμακα στα σκαριά, συμπεριλαμβανομένου του ανθρώπινου μονοκλωνικού αντισώματος bimagrumab (Versanis Bio) και της cagrilintide (Novo Nordisk). Η αποτελεσματικότητά τους αναμένεται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον.
Βιβλιογραφία
Chakhtoura M, et al. Pharmacotherapy of obesity: an update on the available
medications and drugs under investigation. EClinicalMedicine. 2023 Mar 20;58:101882.
Jastreboff A, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med 2023; 389:514-526.
Knop FK, et al. Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. VOLUME 402, ISSUE 10403, P705-719, AUGUST 26, 2023.
Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. VOLUME 402, ISSUE 10401, P529-544, AUGUST 12, 2023.
Wharton S, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. N Engl J Med 2023; 389:877-888.
